Ruolo della proteina del Parkinson LRRK2
GIOVANNI
ROSSI
NOTE E NOTIZIE - Anno XX – 28 ottobre
2023.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Il gene della chinasi LRRK2 (leucine-rich repeat kinase
2) è tra quelli più spesso mutati nelle forme familiari della malattia di
Parkinson e, per questo motivo, è indagato da molti anni in un filone di
ricerca che ha prodotto una grande quantità di dati e nozioni. Molto si è
appreso circa le proprietà molecolari di LRRK2, a proposito dei regolatori a
monte e sui substrati della sua attività enzimatica in qualità di chinasi, ma
la sua precisa funzione non è stata ancora stabilita.
Evidenze recenti suggeriscono un ruolo di LRRK2
nella riparazione delle membrane nel sistema endosomiale/lisosomiale.
Su questa base Xinbo Wang e
numerosi colleghi coordinati da Pietro De Camilli hanno dimostrato che LRRK2
purificato possiede proprietà di rimodellamento delle membrane biologiche. L’interessante
lavoro condotto da questi ricercatori ha prodotto evidenze a sostegno dell’ipotesi
che l’abilità della proteina di rilevare e indurre la curvatura di
membrana possa costituire l’essenza della sua funzione nelle dinamiche di
membrana. Queste proprietà potrebbero supportare un ruolo diretto di LRRK2 all’interfaccia
della membrana con il ruolo di segnalazione del suo dominio chinasico.
(Wang
X., et al., Membrane remodeling properties of the Parkinson’s disease
protein LRRK2. Proceedings
of the National Academy of Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.2309698120, 2023).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Neuroscience, Department of Cell
Biology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT (USA); Aligning
Science Across Parkinson’s Collaborative Research Network, Chevy Chase, MD
(USA); Department of Biochemistry, University of Geneva, Geneva (Svizzera); Kavli Institute for Neuroscience, Yale
University School of Medicine, New Haven, CT (USA); Program in Cellular
Neuroscience, Neurodegeneration and Repair, Yale University School of Medicine,
New Haven, CT (USA).
Per comprendere il rilievo dei risultati ottenuti
dagli autori dello studio qui recensito in funzione della conoscenza della biologia
della neurodegenerazione parkinsoniana, è necessario conoscere la malattia di
Parkinson. A beneficio del lettore non specialista, si propone qui di seguito
un’introduzione alla malattia tratta da un nostro precedente articolo[1].
In questo
modo nel 1817 James Parkinson descrisse le caratteristiche sintomatologiche
salienti del disturbo neurologico eponimo, allora definito “morbo”: movimenti involontari con carattere di
tremore, accompagnati da diminuzione della forza, non rilevabili nelle parti
del corpo a riposo e nemmeno in quelle sostenute; una tendenza alla flessione
in avanti del tronco e a passare da una deambulazione normale a un passo di
corsa, con conservazione delle facoltà intellettive.
A duecento anni di distanza questa descrizione
clinica è sostanzialmente valida, anche se può essere integrata da elementi
tratti da una più precisa semeiotica di osservazione: il tremore[2], ad
esempio, è evidente nella mano ferma non trattenuta dall’altra mano o impegnata
ad afferrare, e si distingue dal tremore di origine cerebellare che si accentua
nello sviluppo intenzionale dell’azione; la conservazione delle facoltà intellettive
è una caratteristica che bene si spiega sulla base di una degenerazione in gran
parte confinata alla componente originata dalla parte compatta della sostanza
nera del sistema nigro-striatale, ma l’associazione di un decadimento cognitivo
che evolve in un quadro di demenza è meno rara di quanto si ritenesse un tempo[3].
Nella descrizione di James Parkinson manca un preciso
riferimento alla tipica rigidità parkinsoniana che non è spastica, ma
oppone solo lieve resistenza al movimento passivo, e perciò è detta in semeiotica
neurologica rigidità cerea. A causa di questa resistenza, quando si
mobilizza un’articolazione, ad esempio flettendo e estendendo l’avanbraccio sul
braccio del paziente, si avverte una resistenza che poi cede, a piccoli scatti,
come se nell’articolazione ci fosse una ruota dentata: è appunto il cosiddetto fenomeno
della ruota dentata.
Manca anche nelle parole del medico londinese il
riferimento alla tendenza statica con difficoltà all’avvio dei movimenti,
convenzionalmente definita acinesia, e la lentezza esecutiva o bradicinesia.
Si può ritenere che Parkinson, nel suo accostare lo stato neurologico del
paziente a quello di una paralisi, avesse incluso rigidità, acinesia e
bradicinesia. Con criteri neurologici che si andarono affermando alcuni decenni
dopo e sono ancora adottati oggi, il termine “paralisi” è erroneo, anche se l’uso
che ne aveva fatto il clinico inglese voleva sottolineare il contrasto mai
descritto prima in neurologia tra uno stato di infermità motoria o deficit di motilità
e le scosse del tremore, molto evidenti nei suoi pazienti. Per questa ragione
intitolò il suo saggio An Essay on the Shaking Palsy. Quando nel
1841 Marshall Hall diede alle stampe il suo trattato Diseases
and Derangements of the Nervous
System, si levarono molte critiche alla sua denominazione della malattia paralysis agitans,
critiche erroneamente rivolte ancora oggi da alcuni autori a Marshall Hall[4], il
quale si era limitato a tradurre in latino il nome dato alla sindrome dallo
stesso James Parkinson.
Fu il neurologo tedesco attivo presso il King’s
College Hospital di Londra e co-fondatore del Maida Vale Hospital for Nervous Diseases, Julius Althaus, a introdurre la denominazione eponima di malattia
di Parkinson. Nel gergo clinico si conservò a lungo, fino alla scoperta del
deficit dopaminico e all’introduzione del precursore L-DOPA in terapia, il
termine “morbo”, per indicare un’entità clinica di cui non si conoscevano
eziologia e patogenesi.
Pierre Marie scoprì che uno dei segni precoci, quando
ancora non sono evidenti quelli che abbiamo menzionato, è la rarità dell’ammiccamento:
una persona che ancora non presenta lentezza, tremore degli arti superiori
fermi e instabilità posturale, batte le palpebre meno del normale.
Fisiologicamente noi battiamo le palpebre da 12 a 20 volte al minuto; nel
paziente parkinsoniano la frequenza si riduce a 5-10 volte e può associarsi una
lieve modificazione della rima palpebrale dovuta all’ipomimia
dei muscoli facciali, con conseguente aspetto di colui che fissa qualcosa. La riduzione
di tono e movimento dei muscoli del viso si accentua solo col progredire della
malattia e, nelle fasi avanzate, conferisce un’espressione statica innaturale,
che può giungere fino all’effetto “maschera”.
Rinviando ai trattati di neurologia per la descrizione
dettagliata delle manifestazioni cliniche e alle trattazioni specialistiche per
le espressioni sintomatologiche delle lesioni dei cosiddetti gangli basali,
qui ci limitiamo a ricordare che le descrizioni classiche impiegate per
decenni, come quella di Hoehn e Yahr
(1967), con segni come l’andatura festinante, erano state elaborate
prima dell’introduzione in terapia della L-DOPA.
La vecchia distinzione tra malattia di Parkinson e parkinsonismi,
come il parkinsonismo post-encefalitico, abbandonata alcuni decenni fa, si sta
nuovamente facendo strada, accanto all’evidenza sperimentale dell’esistenza di forme
neuropatologiche differenti in termini genetici, istologici e biochimici. Ormai
da tempo è emerso che, come per la malattia di Alzheimer, esistono forme monogenetiche
rare e forme comuni e frequenti ad eziologia multifattoriale, ossia causate da
interazione tra fattori ambientali e fattori genetici. Conservando la categoria
unica si riporta, ad esempio, un’età di esordio che va dall’età giovanile a oltre
l’ottava decade, magari specificando che è rara prima dei 30 anni, e precisando
che il maggior numero di casi si ha tra i 45 e i 70 anni[5]. In
realtà, se si escludono i casi familiari di certa o probabile origine
monogenica, l’esordio in molte casistiche è più spesso poco oltre i 60 anni.
Si riporta qui di seguito qualche cenno sulle prime
acquisizioni di genetica del Parkinson, ricordando che una parte considerevole
dei risultati delle nuove ricerche è stata da noi riportata nelle numerosissime
recensioni di lavori originali proposte in questi anni nelle “Note e Notizie”
del sito.
Nel 1997 una mutazione missense
(A53T) nel gene SNCA dell’α-sinucleina fu identificata quale causa
di malattia di Parkinson familiare, ereditata come un carattere mendeliano dominante
e caratterizzata da una patologia a corpi di Lewy (Polymeropoulos
et al., 1997). Successivamente, altre due mutazioni missense
(A30P; E46K) furono identificate in famiglie con malattia di Parkinson e
demenza a corpi di Lewy[6].
Complessivamente, tre mutazioni autosomico-dominanti quali causa ereditaria. Altre
mutazioni autosomico-dominanti furono poi trovate nel gene LRRK2 (a.k.a. PARK8 codificante la leucine-rich repeat kinase
2) e oggi, che sono state trovate molte decine di mutazioni in questo gene,
si considerano la causa più comune di malattia di Parkinson familiare. Sia SNCA
che LRRK2 presentano molti polimorfismi comuni che esercitano effetti di
rischio altamente significativi per le forme geneticamente complesse di
malattia di Parkinson.
Le prime forme genetiche di malattia di Parkinson ad
eredità autosomica-recessiva sono state identificate in tre geni: PARK2,
che codifica l’ubiquitina-ligasi parkina,
PINK1 e PARK7.
Oltre questi cinque loci genici, sedi di mutazioni
causanti forme a eredità mendeliana, sono stati individuati numerosi altri loci
per le forme familiari di malattia di Parkinson. Infine, vi sono gli studi di
genetica delle forme ad ereditarietà multifattoriale[7].
Torniamo ora allo studio qui recensito sul ruolo
fisiologico di LRRK2.
Come si è detto più sopra, le mutazioni nel gene
della chinasi LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2)
costituiscono la causa più frequente di malattia di Parkinson familiare, ad
eredità autosomica dominante. Xinbo Wang, Pietro De Camilli e colleghi, impiegando sistemi cell-free,
hanno dimostrato che la proteina LRRK2 purificata si lega direttamente al bilayer
fosfolipidico con una preferenza per i doppi strati di membrana altamente
curvati. Mentre questo legame è nucleotide-indipendente, LRRK2 può anche deformare
i liposomi di bassa curvatura in tubuli stretti in un modo dipendente da guanil-nucleotidi ma indipendente dall’Adenosina 5’-trifostato.
La sperimentazione ha anche evidenziato che l’assemblaggio
di LRRK2 in impalcature poste alla superfice di tubuli lipidici, ne può
provocare la costrizione.
I ricercatori ipotizzano che una speciale
interazione tra il rimodellamento di membrana e le proprietà di
segnalazione di LRRK2 può essere la chiave per la sua funzione fisiologica.
LRRK2, attraverso la sua attività chinasica, può
esercitare la funzione di segnalazione nei siti di membrana in cui si
verifica il rimodellamento.
L’autore della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e
invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del
sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanni Rossi
BM&L-28 ottobre 2023
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La Società Nazionale
di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience,
è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data
16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica
e culturale non-profit.
[1] Note e Notizie 25-03-23
Dopamina e apprendimento motorio nel Parkinson.
[2] Nella maggior parte dei pazienti
la frequenza del tremore è stimata in 4-5 scosse al secondo, ma in alcuni appare
più rapida e raggiunge le 7-8.
[3] Note e Notizie 02-07-11
Origine delle oscillazioni beta patologiche nel Parkinson.
[4] Adams and Victor’s Principles of
Neurology (Ropper,
Samuels, Klein), p. 1082, McGraw-Hill 2014.
[5] Cfr. Adams and Victor’s
Principles of Neurology (Ropper,
Samuels, Klein), p. 1082, McGraw-Hill 2014.
[6] I corpi di Lewy sono costituiti
da α-sinucleina mutata.
[7] Note e Notizie 25-03-23
Dopamina e apprendimento motorio nel Parkinson.